2022年4月2日，纳米生物技术领域的国际学术期刊Journal of Nanobiotechnology（IF=10.435）在线发表了药学学科团队在基因/化疗药物共递送方面的最新研究成果“Multistage pH‑responsive codelivery liposomal platform for synergistic cancer therapy”（doi: 10.1186/s12951-022-01383-z）。

肿瘤患者的晚期临床干预主要依赖于化疗，然而，由于化疗药物的特异性较差，易导致不同程度的全身毒性。siRNA作为基因沉默的效应分子，可以特异性调节肿瘤相关基因的表达，进而达到癌症治疗的目的。但由于生物稳定性差、细胞膜穿透能力不足，siRNA在癌症治疗中的应用受到严重限制。纳米载体作为一种极具潜力的药物递送系统，能够将装载的药物选择性地递送至肿瘤部位，从而减轻毒副作用。利用脂质纳米载体共同递送化疗药物和核酸药物siRNA，有望发挥两种活性成分的协同抗癌作用，进一步提高治疗效果、降低毒副反应。尽管如此，肿瘤组织高间质压力及细胞浆有效释放仍然是siRNA递送所面临的两大难题。因此，有必要结合其他靶向机制，研究设计具备化疗药物/基因药物肿瘤精准靶向、高效渗透、快速细胞摄取以及细胞浆有效释放的共递送纳米递药系统。

鉴于此，药学学科团队合成了一种双pH响应肽DPRP，在此基础上构建了多级pH响应的脂质体平台D-L/si-DTX，用以同步递送沉默保罗样激酶PLK-1的siRNA(siPLK-1)和多烯紫杉醇(DTX)，实现乳腺癌的协同治疗。通过逐级响应肿瘤酸性和细胞浆近中性微环境，DPRP修饰的脂质体系统能够显著提高两种活性药物分子的肿瘤选择性分布、肿瘤球渗透、细胞摄取程度、内涵体/溶酶体逃逸能力和细胞浆释放效果。该共递送系统能够有效沉默PLK-1、促进MCF-7细胞凋亡、增强肿瘤生长抑制效应。此外，共递送系统D-L/si-DTX在抑制细胞增殖、肿瘤球增长和动物体内肿瘤生长方面均表现出良好的协同作用，显著优于两种单载脂质体的联合给药组。

图1 多级pH响应共递送脂质体的肿瘤靶向递释策略 

A.载药脂质体的精准靶向共递送机制；B. siRNA在细胞浆中的响应性释放原理

该研究所构建的DPRP介导的pH响应共递送脂质体平台可用于同步精准递送化疗小分子药物和基因药物，为抗肿瘤纳米共递送系统的设计提供了新的思路，对于基因/化疗药物在肿瘤治疗领域的联合应用具有重要意义。

此研究工作由药剂学和药理学两个学科团队合作完成，论文的通讯作者为曹德英教授、向柏教授和张海林教授，第一作者为2019级博士研究生赵婷。课题研究得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金（特别资助项目）、河北省自然科学基金（创新研究群体项目）等项目的资助与支持。